La calnexina nella patologia della sclerosi
multipla
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 17 marzo 2018.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Come è già accaduto per
patologie neurodegenerative, quali la malattia di Alzheimer e la malattia di
Parkinson, anche per la sclerosi multipla
la ricerca, non riuscendo ad ottenere una conoscenza decisiva degli elementi
eziologici nel loro rapporto con i processi patogenetici all’origine delle
varie forme cliniche, continua a sondare e scandagliare aspetti che, faticosamente,
forniscono nuovi frammenti di sapere, generalmente rilevanti in termini
fisiopatologici. La speranza è che tali piccoli progressi possano condurre a
nuovi presidi terapeutici in grado di migliorare in modo significativo il decorso
della malattia.
Una di queste nuove
acquisizioni è stata ottenuta da uno studio, condotto da Jung
e colleghi, che ha identificato nella calnexina delle cellule endoteliali del cervello, un
elemento decisivo nel favorire i processi infiammatori che precedono il danno
delle cellule nervose. Nella sclerosi
multipla e nel suo principale modello animale, cioè l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE, da experimental autoimmune encephalomyelitis),
si determinano delle condizioni che consentono ai linfociti T circolanti di attraversare
la barriera ematoencefalica (BEE) ed entrare nel sistema nervoso centrale, dove
contribuiscono all’infiammazione, alla distruzione della mielina e al danno
neuronico. In queste condizioni, favorenti l’invasione infiammatoria di
encefalo e midollo spinale, la calnexina avrebbe
un ruolo essenziale secondo gli esperimenti condotti da Jung
e colleghi.
(Jung J., et al., Calnexin is necessary for T cell transmigration into the
central nervous system. JCI Insight –
Epub ahead of print doi: 10.1172/jci.insight.98410, Mar 8, 2018).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Biochemistry, Multiple Sclerosis
Center, Department of Medicine (Neurology), University of Alberta, Edmonton,
Alberta (Canada); University of Exeter Medical School, Exeter, Devon (Regno Unito); UCB Pharma, Slough,
Berkshire (Regno Unito); NeuroResource, UCL Institute of Neurology, University College
London, London (Regno Unito);
School of Human Nutrition, Mc Gill University, Ste. Anne de Bellevue, Quebec (Canada).
Prima di esporre in sintesi i
risultati dello studio, si riportano due stralci introduttivi sulla sclerosi
multipla da un articolo che si raccomanda di leggere:
“La sclerosi multipla è attualmente considerata una malattia cronica infiammatoria demielinizzante e neurodegenerativa del sistema nervoso centrale, nella quale il processo patologico principale è costituito dalla distruzione immuno-mediata della guaina mielinica e degli oligodendrociti. Il rilievo patogenetico di tale componente ha indotto molti patologi, in passato, a considerarla una malattia autoimmune provocata dall’esposizione ad agenti ambientali, trascurando i fattori genetici dell’eziologia[1]. Oltre vent’anni di studi condotti su famiglie e gemelli hanno poi dimostrato in modo convincente l’esistenza e l’importanza, verosimilmente per una parte considerevole di casi, di una componente genetica[2]. Grazie a studi di associazione, sono stati già identificati e caratterizzati alcuni fattori di rischio primariamente legati al sistema immunitario[3], ma è emerso che le varianti associate hanno un effetto molto limitato rispetto al rischio complessivo di malattia e non possono giustificare l’aggregazione di parenti biologici con sclerosi multipla dedotta dall’analisi delle famiglie. […]
Clinicamente la sclerosi multipla è distinta in 5 forme principali: la remittente-recidivante, che è la più frequente, la forma secondariamente progressiva, quella più rara che assume subito andamento progressivo, la forma acuta[4] e, infine, la sclerosi cerebrale diffusa[5]. Il sintomo iniziale in circa la metà dei pazienti è costituito da debolezza o torpore in un arto o due: all’esame neurologico spesso il paziente riferisce sintomi ad un solo arto ma si rilevano deficit, quali un Babinski positivo, anche nell’arto controlaterale. Sono avvertite parestesie e sensazioni di avere il tronco o un arto stretto da una fascia, verosimilmente per interessamento delle colonne posteriori del midollo spinale. L’esame dei riflessi tendinei inizialmente evidenzia ritardo di risposta che tende a mutare in iperattività. In generale, le manifestazioni sintomatologiche variano secondo un’ampia gamma di intensità, potendo essere sfumate o configurare vere e proprie paraparesi spastiche o atassiche. In vari casi l’emergenza clinica assume il profilo di una delle seguenti sindromi: 1) neurite ottica; 2) mielite trasversa; 3) atassia cerebellare; 4) sindromi del tronco encefalico (vertigine, disartria, diplopia, dolore o torpore faciale).
I dati su soggetti, etnie ed aree geografiche più colpite hanno costituito inizialmente un’indicazione orientativa per la ricerca sulle cause. La prevalenza maggiore è fra i Caucasici in aree con temperature medie annuali basse, ma la malattia, sia pure con una minima incidenza, è diagnosticata anche nei paesi tropicali. Fra i due sessi è maggiormente colpita la donna con un rapporto di 2:1 o 3:1[6]; le ragioni di questa differenza sono ancora sconosciute, ma il dato accomuna la sclerosi multipla a molte malattie autoimmuni[7].
Oggi, con stime epidemiologiche
che superano i 2 milioni di persone affette in tutto il mondo e una prevalenza
di 1:1000[8],
non meraviglia che sia considerata la malattia neurologica più comune fra i
giovani adulti[9]. In
proposito, non possiamo dimenticare l’osservazione di Gilbert e Sadler che, dopo aver descritto cinque casi di studio
autoptico nei quali sono state inaspettatamente scoperte le tipiche lesioni
della sclerosi multipla in persone ritenute asintomatiche per tutta la vita,
concludono che la reale incidenza potrebbe essere anche di tre volte maggiore
di quella attualmente riconosciuta[10].”[11].
Torniamo al lavoro qui
recensito.
Jung e colleghi hanno scoperto che la calnexina, un ER chaperone, è straordinariamente abbondante nelle
cellule endoteliali del cervello dei pazienti affetti da sclerosi multipla.
Prendendo le mosse da questo
dato, i ricercatori hanno avviato una sperimentazione animale che ha dimostrato,
nei topi privi di calnexina,
una significativa resistenza all’induzione dell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), nessuna evidenza di
infiltrazione cellulare di encefalo e midollo spinale, e nessuna induzione di markers dell’infiammazione
all’interno del sistema nervoso centrale.
Un altro aspetto importante,
nei topi con deficit di calnexina,
è che l’assenza del chaperone
non altera lo sviluppo o la funzione del sistema immunitario. Invece, la
perdita di questa proteina ha portato a un difetto
nella funzione delle cellule endoteliali
del cervello che ha determinato la riduzione
del traffico delle cellule T
attraverso la barriera emato-encefalica
(BEE).
Sulla base di questi esiti
sperimentali, la calnexina
delle cellule endoteliali cerebrali dei pazienti affetti da sclerosi multipla, può
essere considerata un nuovo target per lo sviluppo di strategie finalizzate
alla gestione o alla prevenzione della cascata patogenetica che porta alla
neuroinfiammazione e alla distruzione della guaina mielinica.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Già negli anni Novanta si conosceva la concordanza fra gemelli monovulari del 25%, contrapposta al 2-3% dei biovulari, e associazioni significative con genotipi HLA; tuttavia, la somiglianza delle lesioni con l’encefalomielite allergica sperimentale è stata condizionante. Questa encefalite, divenuta poi un modello sperimentale della malattia, si produce negli animali per reazione autoimmune a materiali mielinici, in particolare per sensibilizzazione dei linfociti T alla proteina basica della mielina, e presenta lesioni demielinizzanti perivenulari a placca, con andamento cronico e recidivante come nell’andamento clinico della sclerosi multipla umana.
[2] Fagnani
C., et al. Twin studies in multiple
sclerosis: a meta-estimation of heritability and environmentality.
Multiple Sclerosis 21: 1404-1413, 2015.
[3] Beecham A. H., et al. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nature Genetics 45: 1353-1360, 2013.
[4] Malattia di Marburg e sclerosi multipla tumefattiva.
[5] Malattia di Schilder e sclerosi concentrica di Balo.
[6]
Per la ratio 2:1, v. Bradl M. & Lassmann H., Multiple Sclerosis, in Neuroglia (Kettenmann
& Ransom, eds), p. 785, Oxford University Press,
New York (USA), 2013; per la ratio
3:1, v. Adams and Vicrtor’s Principles of Neurology,
Tenth Edition, p. 917, McGraw Hill, 2014.
[7] D’altra parte la demielinizzazione si associa a malattie autoimmuni, quali SLE, malattia di Sjogren e sindromi correlate.
[8] La prevalenza media di 1:1000 abitanti in Nord America ed Europa Centro-Settentrionale comprende stime come quelle di Mayr nel Minnesota di 177 casi per 100.000 (Olmstead County) e di 30/80 per 100.000 in Nord USA e Europa. Invece, nel meridione di USA ed Europa, la prevalenza è da 6 a 14 per 100.000. Nelle aree tropicali è rara con una prevalenza sempre inferiore all’unità per 100.000 abitanti (Cfr. Adams & Victor’s, p. 917, McGrawHill, 2014).
[9] Spesso diagnosticata fra i 20 e i 40 anni: si vedano le righe introduttive in Note e Notizie 06-02-16 Nella sclerosi multipla un sorprendente comportamento delle cellule NK; Cfr. Bradl M. & Lassmann H., Multiple Sclerosis, in Neuroglia (Kettenmann & Ransom, eds), p. 785, Oxford University Press, New York (USA), 2013.
[10] Cfr. Adams and Vicrtor’s Principles of Neurology, Tenth Edition, p. 917, McGraw Hill, 2014.
[11] Note e Notizie 11-06-18 Trovata la prima mutazione che spiega la sclerosi multipla.